基因测序：人工智能从“垃圾”DNA中发现自闭症的病因

近日，《Nature Genetics》杂志发表的一项研究，结合人工智能技术，第一次证明了非遗传性的非编码DNA突变可能是导致自闭症的病因。

以往，人们对于自闭症和其他疾病的基因组测序研究，主要集中在基因组可编码蛋白质的部分。然而，这一部分仅占人类基因组的2%，剩下98%的基因组为非编码区域，既无法转录为信使RNA（mRNA），也不能指导蛋白质合成，曾被认为是“垃圾DNA”。近年来，随着对基因组的研究不断深入，人们发现“垃圾DNA”并非“垃圾”。

关于“非编码DNA突变可能导致遗传性自闭症风险”的最早研究，来自美国加州大学圣地亚哥分校。研究人员发现，新生基因突变（de novo mutation）只能解释约1/3的自闭症谱系障碍病例，其他的风险可能解释为：非编码DNA的罕见遗传变异。他们把研究内容发表在2018年4月的《Science》杂志上。

随后，研究人员对近2000个家庭进行了全基因组测序研究。结果发现，自闭症儿童比他们的兄弟姐妹在启动子区（非编码区）具有更多的新生突变，而非父母遗传。这暗示了非编码区域的新生突变可能是自闭症的病因。

由于信息数量庞大，而且人们对非编码区域的功能知之甚少，绘制关于自闭症的非编码区域的作用“地图”非常困难。普林斯顿大学计算机教授Olga Troyanskaya与洛克菲勒大学神经学家Robert Darnell共同领导了一项相关研究。

他们通过训练人工智能学习模型，来预测给定序列如何影响基因表达。他们分析了1790名自病症患者和他们并未患病的父母及其兄弟姐妹的全基因组。之所以选择这类人群，是因为他们患自闭症属于新生突变，与遗传无关。

这项分析模型预测了每个自闭症儿童的非遗传性非编码突变的影响，也就是“垃圾DNA”。随后，他们将这些预测结果与他们兄弟姐妹的非编码未突变区域进行比较。结果显示，与非编码突变相关的自闭症病例的数量与编码区突变的病例数量相当。换而言之，非编码突变是自闭症的另一重要病因。

研究人员还发现，这些非编码突变不仅改变了基因调控，还影响了人类大脑中的基因表达和自闭症相关基因，例如那些负责神经元迁移和发育的基因。

接下来，研究人员将继续改进和更新人工智能的预测方法。他们希望在分析自闭症的病因之后，进一步改善遗传数据在自闭症诊断和治疗中的应用，重新思考这98%的“垃圾”基因能做些什么。