通过连锁分析甄别孤独症易感基因（一）

如何通过连锁分析甄别孤独症易感基因呢？

通常来说，在孤独症的兄弟姐妹间查找孤独症的易感位点——应用经典的全基因组筛查遗传学方法，这种方法包含了整个基因组上均匀分布的300-400个高多态性微卫星标记。连锁信息被用来计算每个标记的两点LOD评分及23条染色体上的多点LOD评分。评分的峰值代表了双胞共患上升的概率测度（ASP）。如果在独立的研究中得到了相印证的结果，该峰值为遗传风险因子的定位。

研究复杂表型的争论焦点在于：在全基因组筛查中哪些连锁是有意义的。

因为对基因型数据的分析涉及数个统计检验以及数目不详的位点。一般而言，在单基因遗传病中，LOD分数阈值为3被认为关联是有意义的。在全基因组筛查中，在ASPs中可采用3. 6的阈值（全基因组中允许5%的假阳性率）。基于随机化和置换测试的数据的经验判断，也可作为使用常规阈值的候选解决方案。

然而，对于孤独症的遗传连锁分析，由于样本量的限制，理想的阈值并不容易划定。典型的研究需要涉及100-200对双胞胎，当给定疾病位点只有中等遗传学效应的时候，此类研究对于基因定位则非常有限。一个病例的意义依赖于每个位点标记在整个基因组变异中的影响以及2个或多个位点间相互作用的程度。采用高阈值会降低检测连锁的能力。权限制以及如位点异质性这样的混合因素使得多点连锁的建议值Maximum LOD Score（MLS）>2. 2。

这表明，此方法是为了在第一步避免在基因图谱中因在中等群体中的细微病例表型所导致的假阴性位点。当在最初阶段降低阈值后，可执行第二阶段，在第一阶段所筛选出的有关联的区域中输入额外的家系信息和遗传标记。此种方法能够权衡连锁的可靠证据和潜在区域从而确保效应较弱的位点不被遗漏掉。

目前，9个针对于孤独症易感性全基因组扫描已经完成，相当数量的潜在染色体区域已被查找到。在第一个基于98对关联病患的基因组筛查中，国际孤独症分子遗传学研究协会（IMGSAC）报道了位于7号染色体上的一个区域，该区域与孤独症关联紧密。

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